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Rückkehr der Lysergamide. Teil VII: Analytische und verhaltensbezogene Charakterisierung von 1-Valeroyl-lysergsäurediethylamid (1V-LSD)

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Erstmals veröffentlicht:15. Mai 2020
https://doi.org/10.1002/dta.2821
 
Quellangabe:  https://analyticalsciencejournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/dta.2821
 

Christina Grumann und Kerstin Henkel haben zu gleichen Teilen am Manuskript mitgewirkt

Textauszug – Machine Translation by google

Abstrakt

1-Propanoyl-Lysergsäurediethylamid (1P-LSD) erschien vor einigen Jahren als unkontrollierte Alternative zu LSD. Obwohl sich aus In-vitro- und Tierversuchen allmählich Hinweise ergeben, dass 1P-LSD als Prodrug für LSD dienen könnte, ist eine entsprechende Bewertung beim Menschen nicht verfügbar. Kontrollierte orale und intravenöse Selbstverabreichungen von 100 μg 1P-LSD-Hemitartrat wurden bei zwei menschlichen Freiwilligen berichtet, gefolgt von Analysen von Urin- und Serumproben unter Verwendung einer vollständig validierten LC-MS/MS-Methode. Psychometrische Auswertungen umfassten die Bewertung ausgewählter subjektiver Arzneimittelwirkungen und die Anwendung der fünfdimensionalen Bewertungsskala für veränderte Bewusstseinszustände (5D-ASC). In Serum und Urin führte die orale Gabe von 1P-LSD nur zum Nachweis von LSD, was eine biphasische Elimination mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ca. t1/2 = 6,4 Std. 1P-LSD war nach intravenöser Gabe nur bis zu 4,16 h im Serum und 2,7 h im Urin nachweisbar, während LSD in allen Serumproben (letzte Probenahme nach ca. 24 h) und bis zu 80 h im Urin nachweisbar war. LSD zeigte eine Eliminationskinetik erster Ordnung mit einer ca. t 1/2 = 5,7 h, wohingegen 1P-LSD einen raschen Konzentrationsabfall innerhalb der ersten Stunde zeigte, gefolgt von einem langsameren Abfall, höchstwahrscheinlich aufgrund von Hydrolyse. Die Bioverfügbarkeit von LSD nach oraler Einnahme von 1P-LSD lag bei nahezu 100 %. Die psychosensorischen Wirkungen von 1P-LSD und ihr zeitlicher Verlauf waren mit denen vergleichbar, die nach der Einnahme von LSD in anderen Studien beobachtet wurden, was die Prodrug-Hypothese weiter stützt. Die 5D-ASC-Scores waren nach oraler im Vergleich zu intravenöser Gabe von 1P-LSD höher.

1. EINLEITUNG

Lysergsäurediethylamid (LSD) wurde bald zu einer weit verbreiteten experimentellen Droge, nachdem Albert Hofmann 1943 seine psychoaktiven Wirkungen entdeckt hatte. Die Fähigkeit, psychoaktive Wirkungen bei niedrigen Dosen (< 100 μg) zu induzieren, und die Erkenntnis, dass es mit dem serotonergen System interagiert, löste eine breite Auslösung aus – weitreichende Erforschung des damaligen Neurotransmittersystems. LSD ruft ein breites Spektrum psychotroper Wirkungen hervor, darunter Euphorie oder Dysphorie, halluzinatorische Phänomene, Synästhesie, Wahrnehmungsveränderungen, Erinnerung an bedeutende Lebensereignisse, mystische Erfahrungen, Ego-Auflösung und kathartische Erfahrungen. Tiefgreifende aufschlussreiche Erfahrungen, aber auch angstauslösende Erfahrungen wurden von Anwendern beschrieben. LSD wurde auch in der Psychotherapie eingesetzt. Seit den 1950er Jahren wurden fast zehntausend wissenschaftliche Arbeiten über Experimente mit LSD veröffentlicht. Mitte der 1960er Jahre wurde LSD zu einer wichtigen Missbrauchsdroge. Seit den 1970er Jahren verbreitete sich seine Freizeitnutzung international weiter, ohne seitdem an Popularität zu verlieren (vgl. 5 ).

Mehrere LSD-Analoga wurden in der wissenschaftlichen Forschung untersucht 6 – 8 und in den letzten Jahren ist eine Reihe von LSD-Derivaten auf den Markt gekommen, die in der wissenschaftlichen Literatur anscheinend keine etablierte Geschichte zu haben scheinen. Eine dieser von LSD abgeleiteten „Designerdrogen“ ist 1- Propanoyl -LSD ( 1P -LSD), das erstmals 2015 der Europäischen Beobachtungsstelle für Drogen und Drogensucht (EMCDDA) gemeldet wurde -LSD, um LSD-ähnliche Wirkungen zu zeigen, aber formelle Studien waren nicht verfügbar. Es wurde jedoch gezeigt, dass 1P-LSD LSD-ähnliche Wirkungen bei Mäusen zeigt, wenn der Head-Twitch-Response (HTR)-Assay verwendet wird, und es wurde bestätigt, dass eine Vorbehandlung mit dem selektiven 5-HT 2AAntagonist M100.907 blockierte die HTR. 10 Die Bindungsaffinität von 1P-LSD an geklonte menschliche 5-HT 1A – und 5-HT 2A -Rezeptoren fiel um das 67- und 13-fache, stieg aber am menschlichen 5-HT 2C -Rezeptor im Vergleich zu LSD um den Faktor 3,5 an. Darüber hinaus zeigte sich bei der Messung der 5-HT 2A -Rezeptoraktivierung (G q -vermittelter Ca 2+ -Fluss in HEK-Zellen), dass 1P-LSD (und zwei andere 1-Acyl-LSD-Derivate) nur als sehr schwache partielle Agonisten fungierten und Antagonisten, wohingegen an 5-HT 2B – und 5-HT 2C -Rezeptoren keine agonistische Aktivität beobachtet wurde . 11

In-vitro-Studien zur Bewertung der metabolischen Stabilität von 1P-LSD und anderen 1-Acyl-substituierten Lysergamiden zeigten die Bildung von LSD 12 , was darauf hindeutet, dass 1P-LSD und andere am Indol-Stickstoffatom acylierte Lysergamide als Prodrug fungieren könnten. In Übereinstimmung mit dieser Beobachtung führte die subkutane Verabreichung von 1P-LSD (0,1 oder 0,3 mg/kg) an männliche Sprague-Dawley-Ratten zum Nachweis von LSD und LSD-Metaboliten, als Plasmaproben analysiert wurden, die 15 Minuten später genommen wurden, was auf das Auftreten von schnell hindeutete Hydrolyse in vivo. 

Obwohl die pharmakokinetischen (PK) und pharmakodynamischen (PD) Eigenschaften von LSD beim Menschen gründlich untersucht wurden fehlen derartige Daten für 1P-LSD noch. Darüber hinaus werden PK-Daten im Rahmen der forensischen Toxikologie wichtige Informationen zur Fallarbeit liefern. Beispielsweise wurde in einem kürzlichen Vergiftungsfall, der Berichten zufolge die Einnahme eines 1P-LSD-Blotters beinhaltete, die Durchführung von Urin- und Serumanalysen nur das Vorhandensein von LSD, aber keinen Nachweis von 1P-LSD ergeben. 17Somit unterstützte dieser Fallbericht die Hypothese, dass 1P-LSD auch als Prodrug beim Menschen wirken könnte. Es zeigte sich jedoch auch eine neue Herausforderung beim Versuch, zwischen der Einnahme von 1P-LSD und LSD zu unterscheiden. Um diese Wissenslücke zu schließen, wurde eine kontrollierte Selbstverabreichungsstudie durchgeführt, die eine orale (po) und eine intravenöse (iv) Verabreichung von 100 μg 1P-LSD-Hemitartrat an zwei menschliche Freiwillige umfasste. Die Studie umfasste Analysen von Urin- und Serumproben und die Bestimmung subjektiver Wirkungen, um die PK- und PD-Eigenschaften des Arzneimittels zu untersuchen und zu beurteilen, ob 1P-LSD tatsächlich ein Prodrug beim Menschen war.

2. MATERIALIEN UND METHODEN

2.1 Chemikalien und Reagenzien

Borsäure (H 3 BO 3 , für die Molekularbiologie, 99,8 %) wurde von AppliChem (Darmstadt, Deutschland) bezogen, während Kaliumchlorid (KCl ≥ 99,5 %, pa), Ameisensäure (HCOOH, > 98 %, pa) und Propan-2-ol (Rotisolv®, ≥ 99,95 %, LC-MS-Qualität) wurden von Carl Roth (Karlsruhe, Deutschland) bezogen. 1-Chlorbutan (C 4 H 9 Cl, LiChrosolv®, für Flüssigchromatographie) und Natriumcarbonat (Na 2 CO 3 , wasserfrei, für Analyse) wurden von Merck (Darmstadt, Deutschland) bezogen. Methanol (MeOH, Chromasolv™, LC-MS, ≥ 99,9 %) wurde von Honeywell Riedel-de Haën (Seelze, Deutschland) bezogen und deionisiertes Wasser (H 2O) wurde hausintern unter Verwendung eines Medica® Pro Single-High-Flow-Reinigungssystems von ELGA LabWater (Celle, Deutschland) hergestellt. Ammoniumformiat (10 M, 99,995 %) und Acetonitril (ACN, HPLC-Super-Gradientenqualität) wurden von Sigma Aldrich (Steinheim, Deutschland) bzw. VWR International (Fontenay-sous-Bois, Frankreich) bezogen. Salzsäure (HCl, 3,7 %) und Natronlauge (NaOH, 1 %) waren Teil eines Enzymkits (Schlüter-Enzym-Kit), das von Schlüter Biologie (Neudorf, Deutschland) bezogen wurde. 

 

2.2 Lösungen

Die Boratpufferlösung (pH 9) wurde hergestellt, indem 370 ml Lösung 1 (bestehend aus 106 g Na 2 CO 3 gelöst in 1,0 l deionisiertem Wasser) zu 630 ml Lösung 2 (bestehend aus 61,8 g H 3 BO 3 und 74,6 g) gegeben wurden g KCl in 1,0 L deionisiertem Wasser). Falls erforderlich, wurde der pH-Wert durch weitere Zugabe von Lösung 1 eingestellt. Die mobile Phase A bestand aus entionisiertem Wasser mit 1 % ACN, 0,1 % Ameisensäure und 2 mM Ammoniumformiat. Mobile Phase B bestand aus 0,1 % Ameisensäure und 2 mM Ammoniumformiat in ACN. Stamm- (10 μg/ml) und Arbeitslösungen (50 ng/ml und 5 ng/ml) von 1P-LSD-Hemitartrat und LSD wurden in ACN hergestellt (Konzentrationen beziehen sich auf die Grundform). Die Lösung des internen Standards (IS) enthielt LSD-D 3bei einer Konzentration von 500 ng/ml in ACN. Für die kontrollierte Selbstverabreichungsstudie wurde eine separate Lösung von 1P-LSD-Hemitartrat in EtOH mit einer Konzentration von 1,0 mg/ml hergestellt (hier bezieht sich die Konzentration auf 1P-LSD-Hemitartrat). Die verdünnte HCl-Lösung wurde durch Verdünnung der 3,7 % HCl-Lösung in zwei Schritten hergestellt: 4 ml der 3,7 % HCl-Lösung wurden mit 10 ml deionisiertem Wasser gemischt und 5 ml dieser Lösung wurden weiter mit 1 ml deionisiertem Wasser verdünnt (resultierend pH-Wert: ca. 1). Die verdünnte NaOH-Lösung wurde durch Zugabe von vier Tropfen der 1%igen NaOH-Lösung zu 10 ml deionisiertem Wasser (resultierender pH-Wert: ungefähr 8) erhalten.

2.3 Probenvorbereitung und Methodenvalidierung

Probenvorbereitung und -analyse wurden unter Verwendung einer vollständig validierten Methode durchgeführt, die an anderer Stelle beschrieben ist. Die Probenvorbereitung bestand aus einer Flüssig-Flüssig-Extraktion mit 1-Chlorbutan. Die Nachweisgrenze (LOD) und die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) in Serum und Urin betrugen 0,005 ng/ml für 1P-LSD und 0,015 ng/ml für LSD.

 

2.4 Instrumentierung

Das LC-MS/MS-System und die MRM-Parameter wurden gemäß dem zuvor veröffentlichten Verfahren verwendet. 17Kurz gesagt, ein Nexera LC (Shimadzu, Duisburg, Deutschland) wurde mit einem QTRAP® 5500-Massenspektrometer (Sciex, Darmstadt, Deutschland) unter Verwendung positiver Elektrospray-Ionisation gekoppelt. Die chromatographische Trennung erfolgte auf einer Biphenylsäule (100 × 2,1 mm, 2,6 μm Partikelgröße, Phenomenex, Aschaffenburg, Deutschland) mit einer entsprechenden Vorsäule (SecurityGuard™ ULTRA Cartridges UHPLC Biphenyl for 2,1 mm ID Columns, Phenomenex, Aschaffenburg, Deutschland). Beginnend mit 10 % mobiler Phase B (Gesamtflussrate: 0,3 ml/min) wurde der Gradient innerhalb von 3 min auf 30 % mobile Phase B erhöht. Die mobile Phase B wurde nach 4 min weiter auf 50 % und nach 6 min auf 75 % erhöht. Innerhalb von 0,5 min wurde die mobile Phase B auf 95 % erhöht und 1 min lang auf diesem Prozentsatz gehalten. Zur Reäquilibrierung der Säule wurden die Startbedingungen innerhalb von 0,5 min wiederhergestellt und für 7 min gehalten.

 

2.5 Pharmakokinetische Analyse

MS Excel 2010 (Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA) wurde verwendet, um pharmakokinetische (PK) Daten aus den gemessenen Serumkonzentrationen zu sammeln. c max und t max wurden direkt aus den beobachteten Daten erhalten. Nach halblogarithmischer Transformation der Serumkonzentrationsdaten wurde die Eliminationsrate k e durch log-lineare Regression unter Verwendung von mindestens sechs Datenpunkten geschätzt. Die terminale Halbwertszeit wurde mit der Gleichung t 1/2 = ln (2)/k e berechnet. Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) wurde mit der linearen Trapezmethode im jeweiligen Zeitbereich ohne weitere Extrapolation geschätzt. Die Bioverfügbarkeit wurde durch Division der AUC nach oraler Gabe und der AUC nach iv Gabe bestimmt (F = AUC po /AUC iv ).

Um die Instabilität unter sauren oder basischen Bedingungen im Magen-Darm-Trakt zu testen, wurde 1P-LSD entweder mit verdünnter HCl (pH ca. 1) oder verdünnter NaOH (pH ca. 8) für 2 Stunden bei 37°C in einem Ofen behandelt (final Konzentration in den Proben: 2 μg/mL). Dazu wurden 2 μl der ethanolischen 1P-LSD-Lösung (1 mg/ml) zu 1 ml verdünnter HCl-Lösung oder 1 ml verdünnter NaOH-Lösung gegeben. Als Referenz diente ein ml deionisiertes Wasser mit 2 μl ethanolischer 1P-LSD-Lösung (1 mg/ml). Sowohl die getesteten Bedingungen als auch die Referenz wurden dreifach durchgeführt. Nach 2 Stunden Lagerung bei 37 °C wurden 10 μl jeder Probe mit 990 μl mobiler Phase A und B (99/1, v/v) verdünnt und wie oben beschrieben analysiert.

 

2.6 Pharmakodynamik: Qualität und Verlauf subjektiver Wirkungen

2.6.1 Subjektive Arzneimittelwirkungen

Visuelle Analogskalen (VAS) sind ein etabliertes Instrument, das die Beurteilung subjektiver Merkmale erleichtert, die während akuter Rauschphasen auftreten, ähnlich denen, die in Studien mit Halluzinogenen wie LSD berichtet wurden.  In der vorliegenden Studie wurden drei Maßnahmen anhand von visuellen Analogskalen (VAS) bewertet: „jede Arzneimittelwirkung“, „gute Arzneimittelwirkung“ und „schlechte Arzneimittelwirkung“. Die Items wurden jedem Subjekt in 30-Minuten-Intervallen für 14 h (orale Verabreichung, Sitzung 1) oder 12 h (iv-Verabreichung, Sitzung 2) präsentiert, um den Zeitverlauf der subjektiven Arzneimittelwirkungen zu überwachen.

 

2.6.2 Fünf Dimensionen veränderter Bewusstseinszustände (5D-ASC)

Der 5D-ASC-Fragebogen ist ein an der Psychiatrischen Universitätsklinik Zürich (Schweiz) entwickeltes Instrument zur Erfassung psychometrischer Skalen. Es wurde in einer Vielzahl von Studien validiert und ist zu einem Standardinstrument zur Messung von durch halluzinogene Drogen induzierten Veränderungen im Wachbewusstsein geworden. 19 Der 5D-ASC umfasst 94 Items, die aus Aussagen in einem Satz bestehen, die auf einer VAS mit zwei Polen („nicht mehr als üblich“ und „viel mehr als üblich“) bewertet werden. Die 5D-ASC wurde nicht länger als 2 h nach Abklingen der Wirkung verabreicht. Zu diesem Zeitpunkt konnten beide Probanden die präsentierten Items ohne Probleme verstehen und beantworten. Die gemeinsamen Subskalen/Dimensionen des 5D-ASC werden wie folgt beschrieben.

Ozeanische Grenzenlosigkeit (OB)

Diese Skala bewertet Veränderungen in der Erfahrung des Selbst und des Körpers, der Beziehung zur Umwelt, Veränderungen in der Zeiterfahrung und Stimmungsänderungen, die auf Erhabenheit und Erhabenheit gerichtet sind. Der Zustand impliziert eine positiv erlebte Ich-Auflösung mit Euphorie. Die Trennung zwischen dem Selbst und der Außenwelt wird dünn und manchmal nicht existent. Kernitems für OB waren: „Es schien mir, als wären meine Umgebung und ich eins“ und „Ich fühlte mich ohne äußeren Grund sehr glücklich und zufrieden“.

 

Ängstliche Ego-Auflösung (AED)

Diese Skala beschreibt ein unangenehmes Erlebnis mit verminderter Selbstbeherrschung, gekennzeichnet durch Ego-Desintegration oder Ego-Fragmentierung, begleitet von großer Not und Angst. Denkprozesse werden verändert, teilweise mit bedrohlichen Themen (z. B. Kontrollverlust) besetzt oder durch Denkstörungen gestört. Die Zeit kann als schmerzhaft langsam erlebt werden. Zu den Kernitems für AED gehörten: „Es schien, als wäre eine unsichtbare Wand zwischen mir und meiner Umgebung“ und „Ich hatte Angst, die Kontrolle über mich selbst zu verlieren“.

 

Visionäre Restrukturierung (VR)

Typische Aspekte veränderter Bewusstseinszustände sind visionär-halluzinatorische Phänomene. Sie können in drei verschiedene Kategorien eingeteilt werden: elementare, amorphe „primitive“ optische Phänomene, organisierte szenische halluzinatorische Phänomene und veränderte Bedeutung von in der Umgebung wahrgenommenen Objekten. Hypnagogische Bilder und Synästhesie gehören zu dieser Kategorie. Kernitems für VR waren: „Ich sah Licht oder Lichtblitze in völliger Dunkelheit oder mit geschlossenen Augen“ und „Dinge um mich herum hatten eine neue, fremde Bedeutung für mich“.

 

Vigilanzreduktion (VIR)

Items dieser Skala charakterisieren eine reduzierte Aufmerksamkeit und ein getrübtes Bewusstsein, typischerweise begleitet von einer reduzierten kognitiven Leistungsfähigkeit und Selbstbeherrschung. Zu den Kernitems für VIR gehörten: „Ich war in einem Schlummer“ und „Meine Wahrnehmung war getrübt“.

 

Hörveränderungen (AA)

Diese Dimension misst akustische halluzinatorische Phänomene, z. B. das Hören von Klickgeräuschen oder amorphem leisem Rauschen, Musik oder Stimmen (die möglicherweise das Denken oder Verhalten der Versuchsperson kommentieren). Kernitems für AA waren: „Ich habe diffuse Geräusche gehört, ohne die Quelle identifizieren zu können“ und „Ich habe meine eigenen Gedanken gehört, als würde ich sprechen“.

 

2.7 Kontrollierte Selbstverwaltungsstudie

Zwei gesunde, kaukasische Männer (Alter: 46 und 56 Jahre, Gewicht: beide 74 kg) nahmen an der kontrollierten Selbstverabreichungsstudie teil, die aus zwei experimentellen Sitzungen bestand. Die Umgebung der Sitzungen war nicht-klinisch in einer „Wohnzimmeratmosphäre“. Die Experimente wurden 2 Stunden nach einem leichten Frühstück begonnen. Beide Probanden hatten in der Vergangenheit bereits Erfahrungen mit LSD-ähnlichen Verbindungen (kein Konsum in den 3 Monaten vor der Studie). Der Schlaf während der Nächte vor dem Experiment betrug mehr als 6 Stunden. In Sitzung 1 wurde eine orale Einzeldosis von 100 μg 1P-LSD-Hemitartrat (2:1), entsprechend 71,2 μg LSD-Base unter der Annahme einer vollständigen Hydrolyse, verabreicht (Gelatinekapseln, die Waffelstücke enthielten, die mit 100 μl einer ethanolischen 1-mg-Lösung getränkt waren /ml 1P-LSD-Hemitartrat-Lösung). Sitzung 2 fand nach einer Auswaschphase von 11 Monaten statt und beinhaltete die iv Verabreichung der gleichen Gesamtmenge an 1P-LSD. Dabei wurden 10 ml physiologischer Kochsalzlösung mit 100 μl einer ethanolischen 1 mg/ml 1P-LSD-Hemitartrat-Lösung gemischt und intravenös verabreicht. Sowohl am rechten als auch am linken Arm jeder Person wurde ein venöser Zugang gelegt (einer zur Verabreichung der 1P-LSD-Lösung und der andere zur Entnahme von Blutproben).

Um PK-Daten von 1P-LSD zu sammeln, wurden den Probanden A und B regelmäßig bis zu 150 h bzw. 26 h und bis zu 24 h in Sitzung 2 Blutproben entnommen. Die Blutproben wurden sofort zentrifugiert für 15 min bei 2879 × g und das Serum wurde in natriumfluoridhaltige Glasröhrchen (ungefähr 10 mg Natriumfluorid pro ml Serum) überführt, um eine Hydrolyse von 1P-LSD zu verhindern.  Urinproben wurden von Person A für 14 (Sitzung 1) und 10 Tage  gesammelt. Urinproben von Proband B wurden ausschließlich am Tag der Verabreichung entnommen. Die Urinkonzentrationen wurden auf Kreatinin normalisiert und sind in ng/mg angegeben (1 ng/mg entspricht 1 ng/mL in einer Urinprobe mit 100 mg/dL Kreatinin). Serum- und Urinproben wurden über Nacht bei 5 °C und anschließend bis zur Analyse bei –20 °C gelagert.

 

3. ERGEBNISSE UND DISKUSSION

3.1 Pharmakokinetische Analyse

Nach po Einnahme von 100 µg 1P-LSD-Hemitartrat  wurde in Serum- und Urinproben nur LSD, aber kein 1P-LSD nachgewiesen. Die Konzentrations-Zeit-Kurven von LSD im Serum und im Urin sind in den Abbildungen  bzw.  dargestellt . Die LSD-Urinkonzentrationen wurden auf die Kreatininkonzentrationen im Urin normalisiert. Die Kreatininkonzentration lag im Bereich von 28 bis 230 mg/dL. Die höchste LSD-Serumkonzentration wurde bei beiden Probanden nach ungefähr 2 Stunden beobachtet (c max (Proband A) = 3,7 ng/ml und c max(Subjekt B) = 2,3 ng/ml). LSD war bei Proband A bis zu 49 h und bei Proband B mindestens 25 h nachweisbar (= letzte Probenahme). Im Urin wurde bei Person A bis zu 69 h LSD nachgewiesen. Von Person B wurden nur zwei Urinproben gesammelt, und beide waren positiv für LSD (2,0 ng/mg LSD nach 4 h und 1,1 ng/mg LSD nach 7,7 h). .

In Sitzung 2 (iv-Verabreichung, siehe Abbildung   ) wurde LSD in allen Serumproben gefunden (letzte Probenahme nach 24:16 h), während 1P-LSD bis zu 2,75 h (Proband A) und 4,16 h (Proband B) im Serum nachgewiesen wurde ). Im Urin (Abbildung  ) wurde LSD bei Proband A bis zu 80 h nachgewiesen, wohingegen 1P-LSD in der ersten Probe erst nach 2,7 h nachgewiesen wurde (0,032 ng/mg). Subjekt B spendete nur eine einzige Urinprobe (2,9 h nach iv Verabreichung genommen), die positiv auf LSD (3,7 ng/mg) sowie 1P-LSD (0,073 ng/mg) getestet wurde. Ähnliche Beobachtungen, die zuvor aus In-vitro-Studien und Verabreichungen an Ratten berichtet wurden, diese Messungen bestätigten erstmals, dass 1P-LSD auch beim Menschen nach po-Gabe als Vorläufer von LSD wirkt und schnell zu LSD hydrolysiert wird. Die Stabilität von 1P-LSD unter sauren und basischen Bedingungen bei 37°C zeigte auch, dass es unter basischen Bedingungen (pH ungefähr 8) schnell zu LSD hydrolysiert wird, aber dass es unter sauren Bedingungen stabil war. Daher kann davon ausgegangen werden, dass 1P-LSD während der Magenpassage (pH = 1–2) nach oraler Einnahme intakt bleibt und die Hydrolyse hauptsächlich entweder bei neutralen/schwach basischen pH-Bedingungen im Duodenum/Jejunum oder während der ersten Leberpassage erfolgt.

Interessanterweise zeigten die Ergebnisse aus Sitzung 2, dass die iv-Verabreichung zur schnellen Bildung von LSD führte, ein Prozess, der durch die Aktivität der Serum-Esterase in Kombination mit dem Leberstoffwechsel erklärt werden könnte. In der ersten Stunde wurde ein schneller Konzentrationsabfall beobachtet (grob geschätzt t 1/2 (1 h) = 0,19 bzw. 0,21 h für Proband A und B), gefolgt von einem langsameren Konzentrationsabfall in den folgenden Stunden. Die kleinen AUC-Werte nach iv-Verabreichung (Proband A: AUC 0,15➔2,75 h = 0,2 ng·h/ml, Proband B: AUC 0,15➔4,16 h= 0,4 ng·h/ml) stimmten damit überein, dass 1P-LSD eine Prodrug von LSD war, nicht nur nach po-Verabreichung, wo überhaupt kein 1P-LSD im Serum nachgewiesen wurde. Dies implizierte auch, dass die pharmakologischen Wirkungen von 1P-LSD hauptsächlich das Vorhandensein von LSD widerspiegeln.

Ergebnisse aus der Analyse der PK-Daten für das Hydrolyseprodukt LSD aus beiden Sitzungen sind in Tabelle  gezeigt . Obwohl PK/PD-Daten für 1P-LSD beim Menschen nicht verfügbar sind, haben Holze et al. berichteten kürzlich über eine kontrollierte LSD-Verabreichungsstudie bei Menschen, die als Vergleichsreferenz in der vorliegenden Studie diente. Die in dieser Studie verwendete Analysemethode (LLOQ: 0,015 ng/mL) war etwas empfindlicher als die von Holze et al. (0,025 ng/ml).  In der vorliegenden Studie (Sitzung 1, po) änderte sich die Eliminationsrate etwa 4 Stunden nach der Einnahme, was auf eine biphasische Elimination mit zwei Eliminationshalbwertszeiten hindeutet (t 1/2 (4,3 h) = 1,5 und 1,7 h, t1/2 (terminal) = 6,8 und 6 h für Subjekt A bzw. B). Holze et al.  berichteten über eine monophasische Elimination mit Halbwertszeiten zwischen 2,4 h und 7,3 h (geometrischer Mittelwert 3,6 h) bei 27 Probanden nach Einnahme einer 100-μg-Dosis LSD-Base (orale Verabreichung einer ethanolischen Lösung). Allerdings ist zu berücksichtigen, dass im vorliegenden Fall (Einnahme eines Prodrugs) die Eliminationsparameter von LSD in den ersten Stunden abhängig sind vom gleichzeitigen Prozess der LSD-Bildung bis zur vollständigen Hydrolyse von 1P-LSD. Daher erschien es am sinnvollsten, die Halbwertszeitwerte von Holze et al. mit den hier vorgestellten terminalen Halbwertszeiten (unter Annahme der vollständigen Hydrolyse von 1P-LSD nach ca. 4 h), die im oberen Bereich des von Holze et al. DerHolzeet al. (geometrischer Mittelwert 1,7 h, Bereich 1,0–3,4 h) war ebenfalls vergleichbar mit unserer Studie (2,2 h). Die AUC wurde vont= 0 bist= 25,7 h (18,6 ng•h/ml für Proband A, 12,3 ng•h/ml für Proband B) geschätzt und entsprach dem von Holze et al. (geometrischer Mittelwert 13 ng•h/ml, Bereich 7,1–28 ng•h/ml für AUC von null bis unendlich). 

TABELLE 1. Pharmakokinetische Parameter für LSD nach po und iv Verabreichung von 1P-LSD

Nach halblogarithmischer Transformation der LSD-Serumkonzentrationen nach iv-Verabreichung von 1P-LSD ) wurde festgestellt, dass die Daten eine lineare Eliminationskinetik zeigten, die mit einer monophasischen Elimination und Eliminationshalbwertszeitwerten von 5,8 vereinbar war h und 5,5 h für Thema A bzw. B. Die AUC war mit der oralen Verabreichung vergleichbar, was zu einer berechneten Bioverfügbarkeit von LSD von 100 % bzw. 92 % für Proband A bzw. B führte. Im Gegensatz zu Dolder et al. die die Bioverfügbarkeit von LSD auf 71 % schätzten, legen die in der vorliegenden Studie erhaltenen Daten nahe, dass die Bioverfügbarkeit von LSD nach der Hydrolyse von 1P-LSD nahezu vollständig war. Es ist bemerkenswert, dass die von Dolder et al. basierten auf einem Vergleich ihrer eigenen Ergebnisse (po-Verabreichung von LSD) mit denen aus einer anderen Studie, über die Aghajanian und Bing 1964 berichteten (iv-Verabreichung von LSD  ), die daher weniger zuverlässig sein könnten.

Normalerweise wird 1P-LSD in Form von Blottern verkauft, und die sublinguale Verabreichung gilt als die häufigste Form der Einnahme. Es wird davon ausgegangen, dass die sublinguale Verabreichung hauptsächlich zu einer parenteralen Aufnahme von 1P-LSD über die Schleimhaut führt und daher den First-Pass-Effekt umgeht. Eine gleichzeitige po-Einnahme von 1P-LSD kann jedoch durch das Schlucken von Mundflüssigkeit erfolgen. Die vorgestellte Studie zur po- und iv-Verabreichung wurde durchgeführt, um die ersten PK-Daten für 1P-LSD zu erhalten, und repräsentiert dieses Szenario möglicherweise nicht vollständig. Aber auch wenn die sublinguale Gabe als Kombination aus po und parenteraler Aufnahme betrachtet wird, ist damit zu rechnen, dass 1P-LSD nach sublingualer Gabe nur wenige Stunden in sehr geringen Konzentrationen (pg/mL-Bereich) im Serum und Urin nachweisbar ist.

Die in dieser Studie erhaltenen Ergebnisse stimmen mit dem zuvor berichteten Vergiftungsfall überein, bei dem es um die Einnahme von 1P-LSD-Blottern ging, bei denen nur LSD, aber kein 1P-LSD in Serum- und Urinproben des Patienten nachgewiesen werden konnte. Der Nachweis einzigartiger 1P-LSD-Metaboliten würde eine eindeutige Unterscheidung zwischen der Aufnahme von 1P-LSD und LSD oder anderen LSD-Derivaten ermöglichen, weitere Metaboliten wurden im oben genannten Vergiftungsfall jedoch nicht untersucht. Kürzlich haben Wagmann et al. untersuchten den Metabolismus von neun LSD-Derivaten, einschließlich 1P-LSD, durch In-vitro-Inkubationen mit gepoolten menschlichen Leber-S9-Fraktionen  und identifizierten acht Metaboliten von 1P-LSD. Sechs von ihnen wurden jedoch auch in den Inkubationen von LSD gefunden, und ein weiteres könnte sich auch aus 1-Propanoyl- entwickeln.N -Ethyl-Nor-Lysergsäurediethylamid (1P-ETH-LAD), so dass nur ein potentiell einzigartiger 1P-LSD-Metabolit verblieb ( N -Deethyl-1P-LSD). Wagmannet al.  versuchten, die Ergebnisse ihrer In-vitro-Studie durch Verabreichung von 0,01 mg/kg-Dosen von 1P-LSD an Ratten (Magenintubation) zu bestätigen, aber weder 1P-LSD noch die postulierten Metaboliten waren im Rattenurin nachweisbar, möglicherweise aufgrund der niedrigen Empfindlichkeit der angewandten Screening-Methoden und/oder aufgrund unzureichender Dosierung. Die aus den hier vorgestellten Selbstverabreichungen erhaltenen Urinproben wurden anschließend erneut analysiert, aber es wurde kein Signal für die MRM-Übergänge aufgezeichnet, die N -Deethyl-1P-LSD darstellen. Allerdings N-deethyl 1P-LSD (neben anderen Metaboliten) wurde in Plasmaproben von Ratten nachgewiesen, die 15 Minuten nach der subkutanen Verabreichung von 0,03 mg/kg als Teil einer Folgestudie entnommen wurden.  Weitere Studien sind erforderlich, um das Vorhandensein von einzigartigen 1P-LSD-Metaboliten beim Menschen zu bestätigen, und es wird davon ausgegangen, dass für diesen Zweck hochempfindliche Analysemethoden erforderlich wären, insbesondere wenn eine Urinanalyse in Betracht gezogen wird.

 

3.2 Pharmakodynamik: Qualität und Verlauf subjektiver Wirkungen

3.2.1 Allgemeine Bemerkungen

Die Probanden berichteten nicht über Angst oder ernsthaftes Unbehagen. Bei den Experimenten wurden keine Komplikationen beobachtet und keine Nachwirkungen festgestellt (Beobachtungszeitraum > 1 Jahr). Im Allgemeinen folgten die psychosensorischen Drogenwirkungen und der Verlauf der klinischen Wirkungen nach po-Verabreichung  einem Muster ähnlich dem, das für LSD  bekannt ist, mit einem Beginn bei etwa 30 bis 40 min, einem Plateau während des Zeitraums von 1 bis 4 h und eine Abklingzeit nach 5 bis 6 h, wobei die Wirkung nach 7 bis 10 h allmählich verschwindet. Diese Vorgehensweise korrelierte grob mit dem Verlauf der gemessenen 1P-LSD/LSD-Serumspiegel.

Wenn 40 bis 180 μg LSD intravenös verabreicht werden, dauert es etwa 15 bis 25 Minuten, bis die Wirkungen spürbar werden, wobei ein Höhepunkt nach etwa 1 Stunde erreicht wird (ähnlich wie bei einer po-Verabreichung). Die Wirkungsdauer nach intravenöser Verabreichung von LSD wurde mit 9 bis 10 Stunden  angegeben , vergleichbar mit der oralen Verabreichung. Die in der vorliegenden Studie gemachten Beobachtungen schienen mit diesem allgemeinen Profil übereinzustimmen. Das unerwartet langsame Einsetzen nach LSD- oder 1P-LSD-iv-Verabreichung könnte mit einer verlangsamten Passage von LSD in das Zentralnervensystem zusammenhängen. Dies ist ein bemerkenswertes Phänomen, wenn man bedenkt, dass die ähnlich wirkenden Halluzinogene N , N -Dimethyltryptamin (DMT)  und Psilocybin zeigen einen sofortigen Beginn nach iv-Verabreichung.

 

3.2.2 Subjektive Arzneimittelwirkungen

Der zeitliche Verlauf der subjektiven Arzneimittelwirkungen, wie durch VAS überwacht, ist in gezeigt, und es ist ersichtlich, dass die subjektiven Wirkungen nach 2 bis 3 h nach der Verabreichung ihren Höhepunkt erreichten, gefolgt von einem allmählichen Rückgang. Insgesamt hielten die subjektiven Wirkungen zwischen 8 und 10 h an. 1P-LSD führte zu deutlichen Erhöhungen der Bewertungen der Arzneimittelwirkung. Spitzenwirkungen für „beliebige Arzneimittelwirkung“ und „gute Arzneimittelwirkung“ erreichten 90 % der maximal möglichen Punktzahl. 1P-LSD induzierte nur sehr geringe Erhöhungen der „Bad Drug Effect“-Scores. Der Verlauf der klinischen Effekte und die subjektive Intensität, bewertet an der VAS, waren vergleichbar mit den Ergebnissen von Schmid et al. obwohl im vorliegenden Experiment eine niedrigere Dosis angewendet wurde (100 &mgr;g 1P-LSD-Hemitartrat gegenüber 200 &mgr;g LSD). Es muss beachtet werden, dass bereits eine Dosis von 100 μg das volle Spektrum der psychosensorischen Wirkung von LSD hervorruft. Der Unterschied zu einer Dosis von 200 μg ist hauptsächlich quantitativ, und das verwendete Instrument ist nicht darauf ausgelegt, quantitative Unterschiede zu erkennen.

In Bezug auf die subjektiven Arzneimittelwirkungen schien 1P-LSD bei intravenöser Verabreichung etwas höhere Werte und eine etwas kürzere Dauer zu erzielen. Dies galt jedoch nicht für alle Subskalen. Person A berichtete über stärkere subjektive Wirkungen (oder bewertete sie höher), aber im Allgemeinen waren die während der vier Studien gemessenen subjektiven Arzneimittelwirkungen bemerkenswert ähnlich. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Art der Verabreichung keinen großen Unterschied im Hinblick auf den klinischen Wirkungsverlauf ausmachte, was einigen wenigen berichteten Studien mit einer iv-Gabe von LSD entspricht. 21 , 22 , 26In diesen Studien wurden ähnliche Wirkungen für iv- und po-Verabreichungen gefunden. Dies unterscheidet sich bemerkenswert von der iv-Verabreichung der eng verwandten LSD-ähnlichen Halluzinogene Psilocybin und DMT.  Bei diesen beiden Substanzen waren die Effekte nach iv Gabe sofort und mit deutlich höherer Intensität im Vergleich zur oralen Gabe zu spüren.

 

3.2.3 5D-ASC-Ergebnisse

In beiden Sitzungen berichteten die beiden Probanden über einen positiven psychologischen Zustand, der einer mehr oder weniger einheitlichen Mode folgte, was sich in hohen OB-Scores ausdrückte (Abbildung  6 ). Die Werte, die das Angstniveau (AED-Skala) ausdrückten, waren niedrig und beide Probanden berichteten von visuellen Veränderungen. Subjekt A erlebte jedoch während des iv-Versuchs keine visuellen Phänomene (VR) und praktisch keine akustischen Veränderungen (AA-Skala). Der VIR-Score war vergleichbar mit Zuständen, die durch LSD-ähnliche Verbindungen induziert wurden. Die numerischen Scores waren bei der po-Dosis durchweg höher als bei der iv-Dosis, mit Ausnahme der AED-Scores (Abbildung  6 ), die gleich niedrig blieben.

Abbildung  8 vergleicht die 5D-ASC-Scores von Sitzung 2 (iv) mit der Studie von Carhart-Harris et al. 26 mit einer LSD-Dosis im gleichen Bereich. Die OB-Scores waren in beiden Studien im Wesentlichen gleich. Wie oben erwähnt, berichtete Proband A während der iv-Sitzung über keine visuellen Effekte, was erklären könnte, warum der mittlere VR-Score niedriger war als der von Carhart-Harris et al. 26 Der AED-Score war für beide Probanden in der vorliegenden Studie viel niedriger, was auf die angenehmeren Umgebungsbedingungen zurückzuführen sein könnte („wohnzimmerähnliche“ Atmosphäre vs. komplexe Neuroimaging-Umgebung).

4. SCHLUSSFOLGERUNG

1P-LSD wird sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Verabreichung schnell zu LSD hydrolysiert, was zum ersten Mal bestätigt, dass 1P-LSD beim Menschen als Prodrug von LSD angesehen werden kann. Unerwarteterweise lag die Bioverfügbarkeit des Hydrolyseprodukts LSD nach oraler Einnahme von 1P-LSD bei nahezu 100 %. Obwohl das prototypische Halluzinogen LSD seit Jahrzehnten untersucht wird, wurden zu unserer Überraschung keine gültigen Daten zur oralen Bioverfügbarkeit für dieses Medikament veröffentlicht. Basierend auf unseren Daten erscheint eine orale Bioverfügbarkeit von LSD von sehr nahe an 100 % plausibel. 1P-LSD ist in Serum- und Urinproben nur nach iv Gabe und für eine sehr kurze Zeit (ca. 4 h) vor vollständiger Umwandlung in LSD nachweisbar. Deshalb, Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass es nicht möglich ist, zuverlässig zwischen der oralen Aufnahme von LSD und 1P-LSD zu unterscheiden, bis eindeutige Metaboliten durch ausreichend empfindliche Analysemethoden nachgewiesen werden können. Dies ist bei der Interpretation von LSD-Befunden in Urin und Serum zu beachten, insbesondere vor dem Hintergrund, dass LSD – im Gegensatz zu 1P-LSD – weltweit eine kontrollierte Substanz ist. Qualitative und quantitative Wirkungen waren nach iv- und po-Applikation ähnlich und mit Freizeit-LSD vergleichbar. Der unerwartet langsame Wirkungseintritt nach iv 1P-LSD-Verabreichung scheint eine verlangsamte Passage von LSD in das Zentralnervensystem im Vergleich zu anderen serotonergen Halluzinogenen wie DMT und Psilocin widerzuspiegeln.

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Erstmals veröffentlicht:15. Mai 2020
https://doi.org/10.1002/dta.2821
 
Quellangabe:  https://analyticalsciencejournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/dta.2821
 

Christina Grumann und Kerstin Henkel haben zu gleichen Teilen am Manuskript mitgewirkt

Textauszug

Machine Translation by google

Simon D. Brandt, Pierce V. Kavanagh, Folker Westphal, Benedikt Puder, Kathleen Morton, Alexander Stratford, Geraldine Dowling, Adam L. Halberstadt

Erstmals veröffentlicht:26. November 2021

 

https://doi.org/10.1002/dta.3205

Förderinformationen: Fonds der inneren Sicherheit der Europäischen Union, Grant/Award Number: IZ25-5793-2019-33; Nationales Institut für Drogenmissbrauch, Stipendien-/Preisnummer: R01 DA041336

 

Abstrakt

Die psychopharmakologischen Eigenschaften der psychedelischen Droge Lysergsäurediethylamid (LSD) haben das Interesse mehrerer Generationen von Wissenschaftlern geweckt. Während weitere Untersuchungen mit neuen Verbindungen vom LSD-Typ erforderlich sind, um ihr Potenzial als Arzneimittel zu bewerten, wurde auch das Auftauchen neuer Derivate als Freizeitdrogen beobachtet. 1-Valeroyl-LSD (auch bekannt als 1-Valeryl-LSD, 1-Pentanoyl-LSD, 1V-LSD oder „Valerie“) ist ein neues 1-acyliertes LSD-Derivat, das kürzlich auf dem Online-Markt erschienen ist und als höheres Homolog von ALD-52, 1P-LSD und 1B-LSD angesehen werden könnte. Die vorliegende Studie umfasste die analytische Charakterisierung und umfasste verschiedene Methoden der Massenspektrometrie (MS), der Gas- und Flüssigkeitschromatographie (GC und LC), der Kernspinresonanz (NMR)-Spektroskopie, der GC-Festkörper-Infrarotanalyse (GC-sIR) und Raman-Spektroskopie. Die In-vivo-Aktivität von 1V-LSD wurde unter Verwendung der Maus-Kopfzuckungsreaktion (HTR), einer 5-HT 2A -vermittelten Kopfbewegung, die bei Nagetieren als Verhaltensproxy für halluzinogene Wirkungen beim Menschen dient, bewertet. Ähnlich wie bei LSD und anderen psychedelischen Drogen war die durch 1V-LSD induzierte HTR dosisabhängig, und die mittlere effektive Dosis für 1V-LSD betrug 373 nmol/kg, was etwa einem Drittel der Potenz von LSD (ED50  = 132,8 nmol/kg). Lysergamide, die den 1 -Substituenten enthalten, wirken typischerweise als schwache partielle Agonisten am 5-HT 2A -Rezeptor und es wird angenommen, dass sie als Prodrugs für LSD dienen. 1V-LSD wird wahrscheinlich auch zu LSD hydrolysiert und dient als Prodrug, aber Studien zur Beurteilung der Biotransformation und Rezeptorpharmakologie von 1V-LSD sollten durchgeführt werden, um seinen Wirkungsmechanismus vollständig aufzuklären.

Quellangabe: https://analyticalsciencejournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dta.3205

 


 

 

Lysergsäurediethylamid (LSD) ist eine prototypische serotonerge psychedelische Droge und Gegenstand zahlreicher klinischer Untersuchungen. In den letzten Jahren ist eine Reihe von Lysergamiden aufgetaucht, wobei die Herstellung einiger durch die vorhandene wissenschaftliche Literatur inspiriert wurde. Andere, z. B. verschiedene 1-Acyl-substituierte Lysergamide, gab es vor ihrem Erscheinen als Forschungschemikalien noch nicht. 1-Cylopropanoyl-LSD (1CP-LSD) ist vor kurzem als neues Mitglied der Gruppe der Designerdrogen auf Lysergamidbasis aufgetaucht und soll beim Menschen psychoaktiv sein. In dieser Untersuchung wurde 1CP-LSD einer detaillierten analytischen Charakterisierung unterzogen, einschließlich verschiedener Massenspektrometrie-Plattformen (MS), Gas- und Flüssigkeitschromatographie, Kernspinresonanzspektroskopie, Festphasen- und GC-Kondensat-Infrarotspektroskopie. Bei der GC-MS-Analyse konnten auch künstlich herbeigeführte Abbauprodukte nachgewiesen werden. Die Inkubation von 1CP-LSD mit Humanserum führte zur Bildung von LSD, was darauf hindeutet, dass es ähnlich wie andere 1-Acyl-substituierte Lysergamide in vivo als Prodrug für LSD wirken könnte. Die Analyse von Blottern und Pellets ist ebenfalls enthalten. 1CP-LSD induziert auch die Head-Twitch-Response (HTR) bei C57BL/6 J-Mäusen, was darauf hindeutet, dass es ein LSD-ähnliches Verhaltensprofil erzeugt. 1CP-LSD induzierte die HTR mit einer ED50 = 430,0 nmol/kg, was mit der zuvor untersuchten 1P-LSD (ED50 = 349,6 nmol/kg) vergleichbar war. Klinische Studien sind erforderlich, um die Potenz und das Profil der von 1CP-LSD beim Menschen hervorgerufenen Wirkungen zu bestimmen.

 

Quellangabe: https://analyticalsciencejournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/dta.2789


 

 

 


その他の名称 パーリーゲイツ、ペレット、ウェッジ、ホワイトダスト、ホワイトフラッフ、ホワイトライトニング、ホワイトオウスリー、ウィンドウグラス、ウィンドウペイン、イエローディンプル、ブラックサンシャイン、レンズ、レンテジュエラ、ライムアシッド、ライブ、スピットアンドダイ、ルビアデエストレージャス購入。ルーニー・テューンズ、ルーシー、イエローサンシャイン、ゼン、アシーテ、テールライト、テディベア、チケット、ディノサウルス、ディビーナ、ドーム、ドット、ダブルドーム、エルシド、エレクトリッククールエイド、エレファンテブランコ、ヘブンリーブルー、ヒット、ピンクウィッチ、ピザ、霞。ヘッドライト、パープルフラット、リサイクル、ロイヤルブルース、ロシアンシックル、サクラメント、サンド、スミア、スクエアダンスチケット、シュガーキューブ、ブルーミスト、ブルームーン、ブルースカイ、ブルースター、ブルータブ、ボンバ、ブラウンボンバー、ブラウンドッツ。カリフォルニアサンシャイン、チェリードーム、シドおじさん、バレードールズ、ウォッカアシッド、ウェディングベル、ブルーチェア、ブルーヘブン、タブ、タカトサ、チーフ、中国龍、シド、コーヒー、カラーライン、コンダクター、コンタクトレンズ、クラッカー、クリスタルティ。キューボ、カップケーキ、デンタルフロス、ゴールデンドラゴン、ゴルフボール、ハワイアンサンシャイン、ホーク、フェニックス、ゴータ、グレープパフェ、グリーンウェッジ、ビースト、ビッグD、ブラックアシッド、ブラックスター、オレンジウェッジ、オウスリー、ペーパーアシッド、ピンクブロッター、ピンクパンサー。ブラックタブ、ブランコ・デ・エスパーニャ、ブロッターアシッド、ブロッターキューブ、ブルーアシッド、ブルーバレル、アセライド、パープルヘイズ、パープルハーツ、グレーシールド、ハット、アシード、アリス、エンジェルズインアスカ、アニマル、アシード、ピンクロボット、ピンクウェッジ、エリスデイ。フィールズ、フラッシュ、フラットブルース、ゴースト、マジェ、メローイエロー、マイカ、マイクロドット、マイクロプントアズル、マイクロプントモラード、マイティクイン、マインドディタージェント、マザーオブゴッド、ミューラー、ナベ、新聞、オレンジバレル、オレンジキューブ、オレンジヘイズ。純愛、紫樽、砂糖塊、サンシャイン、スーパーマン、インスタント禅、ジーザスクライストアシッド、カレイドスコープ、リアリー、バレル、バートシンプソン、バッテリーアシッド、グーフィー、アバンダロ、バックブレーカー、ポップ、ポテト、オレンジマイクロ、ブルーマイクロ・ドット

LSD Derivat

合法的なLSD誘導体をブロッターやペレットとして購入する

リゼルグ酸ジエチルアミド(略してLSD)はリゼルグ酸から得ることができます。これは、穀物の穂を襲うカビの一種であるエルゴットで発生します。リゼルグ酸からLSDを製造するのは、非常に複雑な化学的プロセスである。しかし、基本的には次のような内容です。リゼルグ酸の非常に特殊な炭素原子に酸素原子が結合し、さらにその炭素原子に水素原子が結合しています。これらの原子が2つ結合した化合物をヒドロキシ基と呼ぶ。リゼルグ酸をLSDに変換するためには、この水酸基を窒素酸塩に置き換える必要がある。 合法的なLSD誘導体をブロッターやペレットとして購入する SEPA銀行振込でのお支払いが可能です。ビットコイン、モネロなどの暗号通貨による購入が可能です。合法LSD誘導体「1V-LSD」をブロッターとして、こちらのオンラインショップでご購入いただけます。LSD V1は、米国、カナダ、オーストリア、フランス、ドイツ、デンマーク、イタリア、アルゼンチン、ポルトガル、スペイン、オランダ、ベルギー、ギリシャ、日本、ロシア、メキシコ、チリ、ウルグアイ、ブラジル、スリナム、コロンビア、ペルー、ベネズエラ、ポーランド、チェコ、ハンガリー、オーストラリア、ニュージーランド、サウジアラビア、エジプト、トルコ、イスラエル、スロバキア、スロヴェニア、ラトヴィア、エストニア、リトアニア、アルメニア、チュニジア、その他の国で合法とされているものです。 新しいLSDショップはこちら(ビットコインでのお支払いも可能です。) 1V-LSD(1-Valeroyl-D-lysergic acid diethylamide)は、サイケデリックな向精神薬であり、研究用化学物質である。1V-LSDは、エルゴットアルカロイドに含まれるリゼルグ酸の誘導体であり、LSDのアナログである。ビットコインをはじめとする暗号通貨でのお支払いが可能です。 新しい合法的なLSD誘導体LSD Blotterを注文する。 LSDはオンラインでどこで買えますか? 1V LSDペレットを購入する 研究用化学品 研究用化学物質がいくつかあります。研究用化学物質とは、科学者が医学や科学の研究目的で使用する化学物質です。研究用化学品の特徴は、実験室での研究のみを目的とすることです。 1V-LSDは、1P-LSDや1cP-LSDと同様に、エルゴリン構造をベースにしたリゼルガミド系のプロドラッグで、LSDと多くの特性を共有しており、初期の研究では、より強い視覚効果をもたらし、高い吸収率が期待できることが示唆されています。 LSDダンボールはこちらから購入できます 合法的なLSD誘導体「1V-LSD ACID」を販売しています。 FAQ

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Druga imena: Modra kislina, Modra kocka, Modra kislina, Modri sod, Acelid, Vijolična meglica, Vijolična srca, Sivi ščiti, Klobuki, Kraljevi modri,

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